Actualité du traitement

   mardi 14 avril 2020  Posted in Non classé
   La lutte contre l’épidémie de COVID-19 a impliqué l’exploration de nombreuses pistes thérapeutiques, qui ont donné lieu à des recherches in vitro et in vivo. Cependant, les praticiens dans le monde n’ont pas attendu les résultats de ces recherches pour utiliser ce qui leur paraissait être le traitement le plus adéquat (1). Cela oblige à faire preuve de rapidité dans la réalisation de recherches puis dans la diffusion des résultats aux médecins confrontés à l’épidémie sur le terrain, pour orienter leur prise en charge thérapeutique des patients.

L’utilisation de traitements potentiels sur des patients permet de produire des données, utilisables ensuite dans la recherche. Dans la communauté scientifique, la réalisation d’essais cliniques randomisés en double-aveugle est devenue le gold standard permettant de valider l’efficacité d’un traitement. Cependant, lorsque l’urgence est de soigner des patients dont la vie est en danger, il n’est pas éthique de leur donner un placebo lorsque l’état de l’art donne au médecin l’intime conviction que la balance bénéfice-risque est en faveur de l’administration du traitement qu’il souhaite expérimenter. Nous ne devons donc pas oublier que des études simple-bras, sans randomisation, peuvent être tout aussi probantes que des études randomisées.

Deux éléments nous apparaissent cruciaux pour qu’une étude réalisée sans randomisation soit significative. Il faut d’abord qu’elle étudie des end-point clairement identifiés. Pour le COVID19, nous en identifions trois : la mortalité, le passage en réanimation, et la charge virale. Il faut en outre qu’elle soit comparative. Il faut que l’étude compare les résultats suite à l’utilisation d’un traitement à des séries de résultats historiques, ou à une série de résultats dans d’autres centres de soin.

Aujourd’hui, 5 pistes thérapeutiques se dégagent pour lutter contre l’épidémie de coronavirus et sont l’objet d’essais cliniques dans le monde : la chloroquine/hydroxychloroquine, l’hydroxychloroquine combinée à l’azithromycine, le lopinavir/ritonavir (Kaletra), le remdesivir et l’utilisation de plasma de patients guéris d’une infection à COVID-19. Nous nous proposons de passer en revue les résultats publiés au sujet de ces 5 pistes thérapetiques.

  • Des résultats in vitro ont montré une efficacité de la chloroquine et de l’hydroxychloroquine (3). Sur la base de ce travail, les résultats de trois études ont été publiées : une en France portant sur 24 patients et concluant à l’efficacité de ce traitement (4), et deux en Chine, la première ne concluant pas à une efficacité suite à l’expérimentation sur 15 patients avec groupe contrôle (3), la deuxième ayant conclu à l’efficacité de l’hydroxychloroquine suite à une expérimentation sur 31 patients avec groupe contrôle (5). Deux limites dans ces études limitent aujourd’hui la connaissance. D’abord, ces études ne rapportent ni la même durée de traitement, ni la même posologie. Ensuite, les deux études chinoises ne donnent pas de précisions concernant les autres traitements utilisés dans le cadre du protocole.
  • Concernant l’utilisation de la combinaison hydroxychloroquine + azithromycine, notre équipe a publié deux études observationnelles, le premier portant sur 80 patients (6), le deuxième portant sur 1061 patients (7). Tous deux concluent à une efficacité de ce traitement pour les trois end-points définis plus haut. Nos points de comparaison sont, concernant la durée de portage viral, des études chinoises sur l’histoire naturelle de la maladie (8), et concernant les aspects cliniques, les études réaliséesdans des services n’utilisant pas cette prescription.
  • Concernant le kaletra, une étude comparative avec deux bras a conclu à son inefficacité (9). Son efficacité in vitro reste à démontrer.
  • Concernant le remdesivir, une étude intéressante financée par Gilead a été publiée dans le New England Journal of Medicine (10). Elle permet uniquement de conclure à la toxicité du remdesivir pour les patients à qui il a été administré (60% d’effets secondaires, 23% d’effets secondaires graves, 8% menant à l’arrêt du traitement). S’il est encourageant de constater que des équipes sérieuses, comme celle qui a écrit cet article, comprennent qu’il n’est pas éthique de donner un placebo à un patient dont la vie est en danger, il ne faut pas que cela implique d’oublier qu’une étude qui ne comporte ni end-point, ni comparatif, ne peut permettre de conclure quoi que ce soit.
  • L’utilisation de plasma est une idée théoriquement intéressante. Deux études ont été publiées à ce jour (11,12). Scientifiquement, cette solution pose problème car l’utilisation du plasma est difficile à envisager dans les formes non-graves de la maladie. Dans les formes graves, le problème n’est pas virologique mais immunitaire.

Au vu de ces données de la littérature, les équipes médicales de l’IHU, comme médecins s’étant engagés à respecter le serment d’Hippocrate, ont pris la décision de poursuivre le traitement des patients atteints de COVID19 avec le protocole hydroxychloroquine+azithromycine, en l’attente de nouveaux résultats.

 

Yanis Roussel, Didier Raoult

 

  1. Sermo (2020) Sermo COVID-19 Real Time Barometer. https://app.sermo.com/covid19- 442 barometer?utm_campaign=wwwsermo_covid19
  2. Gautret P, Lagier J-C, Parola P, et al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. Int J Antimicrob Agents 2020;105949.
  3. Wang M, Cao R, Zhang L, Yang X, Liu J et al (2020) Remdesivir and chloroquine 427 effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell 428 Res 30:269-271.
  4. Chen J, Liu D, Liu L, et al. A pilot study of hydroxychloroquine in treatment of patients with common coronavirus disease-19 (COVID-19) J Zhejiang Univ (Med Sci) 2020, 49 (1): 0-0.   DOI: 10.3785/j.issn.1008-9292.2020.03.03
  5. Chen Z, Hu J, Zhang Z, et al. Efficacy of hydroxychloroquine in patients with COVID-19: results of a randomized clinical trial [Internet]. Epidemiology; 2020 [cited 2020 Apr 1]. Available from: http://medrxiv.org/lookup/doi/10.1101/2020.03.22.20040758
  6. Gautret P, Lagier J-C, Parola P, Hoang VT. Clinical and microbiological effect of a combination of hydroxychloroquine and azithromycin in 80 COVID-19 patients with at least a siw-day follow up : an observational study. Preprint.
  7. Million M, Lagier J-C, Gautret P, COLSON P, Parola P, RAOULT D. Early treatment of 1061 COVID-19 patients with hydroxychloroquine and azithromycin, Marseille, France. 2020
  8. Zhou F, Yu T, Du R, Fan G, Liu Y et al (2020) Clinical course and risk factors for 395 mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort 396 study. Lancet 395:1054-1062
  9. Cao B, Wang Y, Wen D, et al. A Trial of Lopinavir–Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19. N Engl J Med 2020;NEJMoa2001282.
  10. Grein J, Ohmagari N, Shin D, et al. Compassionate Use of Remdesivir for Patients with Severe Covid-19. N Engl J Med 2020;NEJMoa2007016.
  11. Duan K, Liu B, Li C, et al. Effectiveness of convalescent plasma therapy in severe COVID-19 patients. Proc Natl Acad Sci USA 2020;202004168.
  12. Shen C, Wang Z, Zhao F, et al. Treatment of 5 Critically Ill Patients With COVID-19 With Convalescent Plasma. JAMA [Internet] 2020 [cited 2020 Mar 29];Available from: https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2763983

 

 

    The fight against the COVID-19 epidemic has involved the exploration of numerous therapeutic pathways, which have given rise to research in vitro and in vivo. However, practitioners around the world did not wait for the results of this research to use what appeared to them to be the most adequate treatment (1). This implicates the need of being quick in carrying out research and then disseminating the results to doctors confronted with the epidemic in the field, to guide their therapeutic management of patients.

The use of potential treatments on patients makes it possible to produce data, which can then be used in research. In the scientific community, conducting randomized double-blind clinical trials has become the gold standard for validating the effectiveness of a treatment. However, when the urgency is to treat life-threatened patients, it is unethical to give them a placebo when the state of the art gives the doctor the intimate conviction that the risk-benefit balance is in favor of the administration of the treatment that he wishes to experience. We must therefore not forget that single-arm studies, without randomization, can be just as convincing as randomized studies.

Two elements appear crucial to us for a study carried out without randomization to be significant. First, it must study clearly identified endpoints. For COVID19, we identify three: mortality, transition to intensive care, and viral load. It must also be comparative. The study needs to compare the results following the use of a treatment to a series of historical results, or to a series of results in other health care centers.

Today, 5 therapeutic pathways are emerging to fight against the coronavirus epidemic and are the subject of clinical trials worldwide: chloroquine / hydroxychloroquine, hydroxychloroquine combined with azithromycin, lopinavir / ritonavir (kaletra), remdesivir and the use of plasma from patients with COVID-19 infection. We propose to review the results published on the subject of these 5 therapeutic pathways.

Concerning chloroquine/hydroxychloroquine alone, the results of three studies have been published: one in France involving 24 patients and concluding to the effectiveness of the treatment (2), and two in China, the first not concluding to be effective following the experiment on 15 patients with control group (3), the second having concluded that hydroxychloroquine is effective following an experiment on 31 patients with control group (4). Two limits in these studies limit knowledge today. First, these studies report neither the same duration of treatment, nor the same dosage. Then, the two Chinese studies do not give details concerning the other treatments used within the framework of the protocol. The in vitro results show an effectiveness of chloroquine and hydroxychloroquine (5).

Regarding the use of the hydroxychloroquine + azithromycin combination, our team published observational studies, the first relating to 80 patients (6), the second relating to 1061 patients (7). Both conclude that this treatment is effective for the three endpoints defined above. Our points of comparison are, concerning the duration of viral carriage, Chinese studies on the natural history of the disease (8), and concerning the clinical aspects, studies carried out in Marseille in services not using this prescription.

Regarding kaletra, a comparative study with two arms concluded that it was ineffective (9). Its effectiveness in vitro remains to be demonstrated.

Regarding remdesivir, an interesting study funded by Gilead was published in the New England Journal of Medicine (10). It only allows concluding that the remdesivir is extremely toxic to the patients to whom it was administered (60% of serious side effects). While it is encouraging to see that serious teams, like the one who wrote this article, understand that it is unethical to give a placebo to a life-threatening patient, it should not imply that to forget that a study that includes neither end-point nor comparison, cannot allow to conclude anything.

The use of plasma is a theoretically interesting idea. However, only two studies without end point or comparison have been published to date (11-12). Scientifically, this solution poses a problem because the use of plasma is difficult to envisage in non-serious forms of the disease. In severe forms, the problem is not virological but immune.

In view of these data from the literature, IHU doctors have made the decision to continue the treatment of patients with COVID19 with a hydroxychloroquine+azithromycin protocol.

 

Yanis Roussel, Didier Raoult

 

  1. Sermo (2020) Sermo COVID-19 Real Time Barometer. https://app.sermo.com/covid19- 442 barometer?utm_campaign=wwwsermo_covid19
  2. Gautret P, Lagier J-C, Parola P, et al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. Int J Antimicrob Agents 2020;105949.
  3. Wang M, Cao R, Zhang L, Yang X, Liu J et al (2020) Remdesivir and chloroquine 427 effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell 428 Res 30:269-271.
  4. Chen J, Liu D, Liu L, et al. A pilot study of hydroxychloroquine in treatment of patients with common coronavirus disease-19 (COVID-19) J Zhejiang Univ (Med Sci) 2020, 49 (1): 0-0.   DOI: 10.3785/j.issn.1008-9292.2020.03.03
  5. Chen Z, Hu J, Zhang Z, et al. Efficacy of hydroxychloroquine in patients with COVID-19: results of a randomized clinical trial [Internet]. Epidemiology; 2020 [cited 2020 Apr 1]. Available from: http://medrxiv.org/lookup/doi/10.1101/2020.03.22.20040758
  6. Gautret P, Lagier J-C, Parola P, Hoang VT. Clinical and microbiological effect of a combination of hydroxychloroquine and azithromycin in 80 COVID-19 patients with at least a siw-day follow up : an observational study. Preprint.
  7. Million M, Lagier J-C, Gautret P, COLSON P, Parola P, RAOULT D. Early treatment of 1061 COVID-19 patients with hydroxychloroquine and azithromycin, Marseille, France. 2020
  8. Zhou F, Yu T, Du R, Fan G, Liu Y et al (2020) Clinical course and risk factors for 395 mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort 396 study. Lancet 395:1054-1062
  9. Cao B, Wang Y, Wen D, et al. A Trial of Lopinavir–Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19. N Engl J Med 2020;NEJMoa2001282.
  10. Grein J, Ohmagari N, Shin D, et al. Compassionate Use of Remdesivir for Patients with Severe Covid-19. N Engl J Med 2020;NEJMoa2007016.
  11. Duan K, Liu B, Li C, et al. Effectiveness of convalescent plasma therapy in severe COVID-19 patients. Proc Natl Acad Sci USA 2020;202004168.
  12. Shen C, Wang Z, Zhao F, et al. Treatment of 5 Critically Ill Patients With COVID-19 With Convalescent Plasma. JAMA [Internet] 2020 [cited 2020 Mar 29];Available from: https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2763983

 

 

Author: Redaction

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